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Máster Universitario en Biomedicina y Oncología Molecular

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Aproximaciones Genómicas a la Patología Humana

Código asignatura
MBOMOL01-1-027
Curso
Primero
Temporalidad
Primer Semestre
Carácter
Optativa
Créditos
3
Pertenece al itinerario Bilingüe
No
Actividades
  • Prácticas de Aula/Semina (1 Hours)
  • Clases Expositivas (11.5 Hours)
  • Tutorías Grupales (1 Hours)
  • Prácticas de Laboratorio (9 Hours)
Guía docente

La asignatura “Aproximaciones genómicas a la patología humana” forma parte del módulo “Presente y futuro de la investigación biomédica”, tiene carácter optativo y se imparte en el primer semestre. La asignatura pretende proporcionar una visión general de la importancia creciente que tienen las aproximaciones genómicas en la investigación biomédica, y las diferentes aproximaciones que se pueden llevar a cabo para dicho fin. La asignatura se dividirá en una parte teórica y una parte práctica en la que se podrán aplicar algunos de los procedimientos estudiados a casos prácticos. Los contenidos de esta asignatura se complementan con los de otras asignaturas del máster, tales como “Diagnóstico Molecular del cáncer”, en la que se aborda en más detalle el análisis de datos procedentes de microarrays de expresión, “Principios y técnicas de la investigación epidemiológica” en la que se estudiará de una manera más específica los estudios de asociación a nivel genómico, o la asignatura “Biología Molecular del cáncer” en la que se proporcionan las bases necesarias para comprender la importancia de los modelos animales en el estudio del cáncer. Finalmente, en esta asignatura se discutirán aproximaciones experimentales basadas en el desarrollo y utilización de modelos animales y celulares de cáncer, aspectos que serán posteriormente desarrollados en detalle en la asignatura “Experimentación animal y cultivos celulares”.

La asignatura se puede abordar con éxito tomando como base los conocimientos adquiridos en las licenciaturas o grados en Ciencias o Ciencias de la Salud (Medicina, Farmacia, Biología, Química, Bioquímica, Biotecnología, Veterinaria, etc.). Es recomendable que los alumnos posean conocimientos lo más amplios posible de Biología Molecular y de Biología Celular. Es recomendable asimismo que los alumnos posean un buen dominio del castellano hablado y escrito, así como del inglés científico. También es deseable que posean conocimientos de informática.

El objetivo general de la asignatura es que los alumnos adquieran un conocimiento suficiente acerca de las distintas aproximaciones existentes en la actualidad para identificar los mecanismos moleculares responsables de la transformación neoplásica, comprender la base y las limitaciones de dichas aproximaciones, y contribuir a poder iniciar una carrera investigadora en cáncer.

Objetivos particulares.

• Conocer los métodos utilizados para estudiar el genoma, las técnicas de secuenciación de nueva generación y los métodos de análisis de este tipo de datos.

• Conocer los métodos utilizados para la identificación de mutaciones implicadas en enfermedades de tipo hereditario.

• Comprender las técnicas utilizadas para la identificación de mutaciones somáticas que contribuyen al desarrollo tumoral.

• Conocer las técnicas que permiten llevar a cabo mutagénesis en el genoma para la identificación funcional de genes implicados en el desarrollo tumoral.

• Conocer las diferentes técnicas para la modificación del genoma de modelos animales para el estudio de patologías humanas.

1.- Nuevas tecnologías de secuenciación masiva.

1.1.- Importancia del genoma en la patología humana. Tecnologías de secuenciación de nueva generación. Características de las nuevas tecnologías de secuenciación masiva. Tecnologías de enriquecimiento de exones y regiones específicas del genoma. Características, ventajas y limitaciones.

1.2.- Análisis de datos de ultrasecuenciación. Ensamblado de genomas mediante programas de alineamiento. Ensamblado de genomas de novo. Identificación de variantes de un solo nucleótido. Identificación de variaciones estructurales.

1.3.- Ultrasecuenciación y estudio de la expresión génica. RNAseq. Métodos para la cuantificación de expresión mediante secuenciación masiva. Análisis de nuevas variantes de splicing relacionadas. Identificación de transcritos quiméricos resultado de fusiones cromosómicas. Cuantificación específica de alelos.

1.4.- Aplicaciones de la ultrasecuenciación. Secuenciación de célula única.

2.- Aproximaciones genómicas al estudio de enfermedades hereditarias.

2.1.- Identificación de mutaciones responsables de enfermedades de tipo mendeliano. Tipos de mutaciones y estrategias de filtrado de datos. Bases de datos de variaciones comunes. Limitaciones de este tipo de análisis.

2.2.- Análisis de mutaciones en cáncer familiar. Selección de casos y controles. Estudios complementarios.

3.- Análisis de genomas del cáncer.

3.1.- El cáncer como enfermedad genética. Mutaciones conductoras y pasajeras. Mutaciones conductoras y desarrollo de terapias específicas. Estrategias para la identificación de genes que contribuyen al proceso de transformación tumoral.

3.2.- Identificación de mutaciones mediante análisis de resultados de ultrasecuenciación. Variaciones somáticas y variaciones germinales. Identificación de reordenamientos cromosómicos mediante análisis de secuencias pareadas. Análisis de regiones con pérdida de heterozigosidad. Identificación de alteraciones en el número de copia.

4.- Estudios genómicos funcionales.

4.1.- Sobreexpresión y silenciamiento de genes. Sistemas de edición génica. Nucleasas Zn-finger, nucleasas TALEN. Sistema CRISPR/Cas9.

4.2.- Análisis de datos procedentes de screening basados en sobreexpresión, silenciamiento o edición génica. Consideraciones y limitaciones. Utilización de técnicas de ultrasecuenciación.

5.- Modelos experimentales celulares y animales.

4.1.- Carcinogénesis experimental. Modelos experimentales de xenotransplante. Generación de animales transgénicos mediante microinyección nuclear. Transgénicos inducibles. Generación de animales knock-out.

4.2.- Generación de KOs condicionales: sistema Cre-Lox. Modelos murinos de traslocaciones cromosómicas. Manipulación genética mediante recombinación in vivo. Técnicas de imagen para el análisis de modelos animales de enfermedades humanas.

La asignatura se divide en Clases Expositivas, en las que se exponen las principales técnicas para el análisis genómico, con sus ventajas y limitaciones respecto a otras técnicas. Dichas Clases Expositivas se complementan mediante el trabajo individual del alumno mediante la lectura y posterior discusión de casos prácticos en los que se discuten los abordajes experimentales más adecuados para cada distintos tipos de patologías humanas. Además, se realizan Prácticas de Ordenador en las que los alumnos utilizan diferentes herramientas bioinformáticas para el análisis e interpretación de datos de secuenciación masiva de enfermedades humanas, incluyendo enfermedades hereditarias y cáncer.

MODALIDADES

Horas

%

Totales

Presencial

Clases Expositivas

9

12%

22.5

Práctica de aula / Seminarios / Talleres

1

1%

Prácticas de laboratorio / campo / aula de informática / aula de idiomas

9

12%

Prácticas clínicas hospitalarias

  

Tutorías grupales

2.5 

3%

Prácticas Externas

  

Sesiones de evaluación

1

1%

No presencial

Trabajo en Grupo

8

10%

52.5

Trabajo Individual

44.5

59%

 

Total

75

100%

75

Para la evaluación del aprendizaje de los estudiantes, se utilizarán los siguientes sistemas:

• Examen escrito. Su contribución a la nota final será de hasta un 80%.

• Participación en las actividades del grupo. Contribución a la nota final hasta un 20%.

Para la convocatoria extraordinaria se realizará un examen escrito de la materia impartida en la asignatura.

Ng SB, Turner EH, Robertson PD, y col. (2009) “Targeted capture and massively parallel sequencing of 12 human exomes” Nature 461: 272-276.

Puente XS, Quesada V, Osorio FG, y col. (2011) “Exome Sequencing and Functional Analysis Identifies BANF1 Mutation as the Cause of a Hereditary Progeroid Syndrome” Am J Hum Genet. 88: 650-656.

Stratton MR, Campbell PJ y Futreal PA. (2009) “The cancer genome” Nature 458: 719-724.

Puente, X.S., Pinyol, M., Quesada V., y col. (2011) “Whole-genome sequencing identifies recurrent mutations in chronic lymphocytic leukaemia”. Nature 475:101.

Quinlan AR y Hall IM. (2012) “Characterizing complex structural variation in germline and somatic genomes” Trends Genet. 28:43.

Puente, X.S., y López-Otín, C. (2013) “The evolutionary biography of chronic lymphocytic leukemia” Nat. Genet. 45:229.

The Cancer Genome Atlas Research Network (2013) “The Cancer Genome Atlas Pan-Cancer analysis project” Nat. Genet. 45:1113.

Alexandrov LB,  y col. (2020) “ The repertoire of mutational signatures in human cancer”. Nature 578:94.

Mardis, E.R. (2013) Annu. Rev. Anal. Chem. 6:287–303

Martincorena I, Roshan A, Gerstung M, y col. (2015) “High burden and pervasive positive selection of somatic mutations in normal human skin” Science 348:6237

Puente, X.S., Beá, S., Valdés-Mas, R., y col. (2015) “Non-coding recurrent mutations in chronic lymphocytic leukaemia”. Nature 526: 519.

Goodwin S, McPherson JD y McCombie WR (2016) "Coming of age: ten years of next-generation sequencing technologies" Nat Rev Genet 17:333.

Shuai S, Suzuki H, Diaz-Navarro A, y col (2019) "The U1 spliceosomal RNA is recurrently mutated in multiple cancers." Nature 574: 712.

Severe Covid-19 GWAS Group (2020) "Genomewide Association Study of Severe Covid-19 with Respiratory Failure" N Engl J Med 383:1522.

Dentro SC y col (2021) "Characterizing genetic intra-tumor heterogeneity across 2,658 human cancer genomes" Cell 184:2239.

Santiago-Fernández O,  Osorio FG, Quesada V, y col. (2019) “Development of a CRISPR/Cas9-based therapy for Hutchinson-Gilford progeria syndrome” Nat Med 25: 423-426.

Zhang X, Li T, Liu F, y col. (2019) “Comparative Analysis of Droplet-Based Ultra-High Throughput Single-Cell RNA-Seq Systems” Molecular Cell 73, 130–142

Komor AC, Badran AH, Liu DR (2017) “CRISPR-Based Technologies for the Manipulation of Eukaryotic Genomes” Cell 168: 20-36

Anzalone AV, Koblan LW, Liu DR (2020) “Genome editing with CRISPR-Cas nucleases, base editors, transposases and prime editors” Nat Biotechnol 38: 824-844.

Porto EM, Komor AC, Slaymaker IM, Yeo GW (2020) “Base editing: advances and therapeutic opportunities” Nat Rev Drug Discov 19: 839-859.

Cortés-Ciriano I, Gulhan DC, Lee JJ, Melloni GEM, Park PJ. (2021) "Computational analysis of cancer genome sequencing data"Nat Rev Genet 23: 298-314.